RAGE作为三阴性乳腺癌侵袭性亚型细胞可塑性的驱动因素

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性和异质性疾病，约占乳腺癌病例的 15%。TNBC 的这一亚组被归类为间叶性肿瘤，其转移频率最高，而且这些患者的预后较差。

在 Josep Villanueva 的指导下，VHIO 领导的一项研究结果在《 Oncogene》 杂志上提前在线发表(1)表明，晚期糖基化终产物 (RAGE) 受体在间充质 TNBC 的细胞可塑性中发挥着关键作用，并且癌细胞侵袭和转移的驱动因素。

数据表明，针对 RAGE 信号传导可能会为这种 TNBC 亚型的治疗带来更有效的治疗策略。

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由Vall d"Hebron 肿瘤研究所 (VHIO)研究员 Josep Villanueva 领导的一项研究在《Oncogene》 杂志上提前在线发表(1)，表明晚期糖基化终产物 (RAGE) 受体在在间充质三阴性乳腺癌(TNBC)的可塑性细胞机制中发挥关键作用，将上皮细胞转化为间充质细胞，作为癌细胞增殖和肿瘤侵袭的有效驱动因素。结果表明，RAGE 的治疗性抑制可为患有这种特别侵袭性 TNBC 亚型的患者开辟一条新的治疗途径。

乳腺癌是女性中最常见的癌症，每年影响全球 200 万女性。TNBC 约占所有乳腺癌病例的 15%，是一种特别具有侵袭性的疾病，其远处转移的频率高于任何其他乳腺癌亚型，且治疗选择有限。

三阴性乳腺肿瘤可以获得间充质表型，其中癌细胞进行分化并获得促进疾病侵袭性和癌细胞扩散的侵袭性特征。

本研究的通讯作者 Josep Villanueva 表示： “细胞可塑性的调节代表了一个重要的研究领域，旨在更有效地应对这些肿瘤细胞并降低它们以如此激进的方式增殖和扩散的能力。”

RAGE在TNBC肿瘤细胞可塑性中的作用

RAGE 是一种细胞表面受体，可与细胞识别为外来物的不同类型分子融合，据报道在与炎症相关的先天免疫反应中发挥作用。在大多数健康细胞中，它要么不存在，要么表达水平较低。然而，RAGE 的过度表达或激活与不同的慢性炎症性疾病有关，包括糖尿病、阿尔茨海默病、纤维化和不同类型的癌症。

Josep Villanueva 领导的先前研究结果显示核蛋白 HMGA1 具有另一种细胞外功能(2)。研究人员证明，HMGA1 通过与细胞表面表达的 RAGE 受体结合，介导 TNBC 细胞向间充质状态的转化。

“通过研究可塑性的细胞机制，我们现已证明，RAGE 信号通过强制 SNAIL1 蛋白的表达，在维持侵袭性三阴性乳腺癌细胞的间质状态中发挥着关键作用，SNAIL1 蛋白与肿瘤细胞的可塑性和相关性相关。 VHIO 博士后研究员、本研究的第一作者 Mireia Pujals 解释道。

靶向 RAGE 的治疗前景

然后，研究人员用药物拮抗剂抑制 RAGE，同时阻断其在不同 TNBC 间充质细胞系中的表达。

“我们观察到细胞可塑性，其中肿瘤细胞失去了间质特征，在集落中结合在一起，不再具有侵袭性。在分子水平上，这些细胞恢复了上皮状态，并且RAGE 阻断降低了 SNAIL 表达水平，” Pujals 补充道。

研究人员使用异种移植小鼠模型来确定 RAGE 阻断引起的细胞可塑性变化是否也发生在体内，并观察到接受治疗的小鼠与未接受治疗的小鼠的原发肿瘤生长没有差异。

“然而，用 RAGE 拮抗剂治疗的小鼠确实存活了更长时间，出现了更少的转移，并且 SNAIL 表达水平降低。此外，通过失去间充质表型，RAGE 改变了它在细胞膜中的位置，并移动到靠近细胞核的位置，这可能与 DNA 修复损伤机制有关。 ”学习。

接下来，他们评估了这些过程是否也可以在出现转移和未出现转移的患者的间充质 TNBC 样本中看到。他们报告说，结果与临床前模型中观察到的结果相关。在发生转移的患者中，RAGE 位于细胞膜，与间质特征一致，而在未发生转移的患者中，RAGE 位于靠近细胞核的位置。

“在所有模型中，我们都表明 RAGE在 SNAIL 过度表达介导的间充质特征的获得中发挥着关键作用，并且针对 RAGE 信号传导和肿瘤细胞可塑性可能有助于开发针对这种转移性亚型的新颖、更有效的治疗策略。三阴性乳腺癌，” Josep Villanueva 总结道。

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